ProMedius Study

Kort fortalt

RCT I

Et RCT kan estimere en interventions effekt, når sammenligningsgrupperne dannes og følges forsvarligt. Randomisering beskytter mod systematiske forskelle ved tildelingen; skjult allokering, blinding, håndtering af bortfald og prædefinerede effektmål beskytter forsøget videre. Effekten skal til sidst forstås i absolutte tal, med usikkerhed og med blik for de patienter, resultatet skal bruges til.

Grundlag

Hvorfor sammenligne ved lodtrækning?

Hvorfor erfaring alene ikke afgør effekten

Standard

Bedring efter behandling kan skyldes sygdommens naturlige forløb, regression mod gennemsnittet eller anden behandling.

En samtidig kontrolgruppe giver et mere troværdigt sammenligningsgrundlag.

Det kontrafaktiske spørgsmål

Man kan ikke se begge mulige forløb hos samme patient samtidig. Et RCT sammenligner derfor grupper, hvor den væsentlige planlagte forskel er interventionen. Uden en sammenlignelig kontrol kan spontan bedring og prognostiske forskelle forveksles med effekt.

Fra tidlige sammenligninger til moderne RCT

Standard

Forelæsningens historiske forsøg viser, hvorfor kontrol og fair tildeling blev nødvendige.

Det metodiske fremskridt

Tidlige forsøg med skørbug, åreladning og serumbehandling sammenlignede behandlinger, men beskyttede ikke altid mod prognostiske forskelle. Moderne RCT kombinerer en samtidig sammenligning med uforudsigelig tildeling.

Hvad randomisering faktisk gør

Standard

Tilfældig tildeling gør behandlingsvalget uafhængigt af patientens prognose ved studiestart, når processen gennemføres korrekt.

Den garanterer ikke identiske grupper i et konkret forsøg.

Kendte og ukendte faktorer

Ved tilstrækkelig størrelse vil grupperne typisk ligne hinanden også for prognostiske forhold, som forskerne ikke kender. I små forsøg kan tilfældig ubalance stadig opstå. Randomisering fjerner heller ikke bias, der introduceres senere.

Tildeling

Sådan dannes grupperne

En uforudsigelig tildelingssekvens

Standard

Tildelingen skal følge en på forhånd genereret, dokumenteret sekvens med et tilfældigt element.

Metoden skal kunne beskrives

En computer-genereret sekvens er almindelig. Skiftende tildeling efter kalenderdag eller patientnummer er ikke randomisering. Beskriv også enheden: tildeles patienter, klinikker eller andre klynger?

Skjult allokering er ikke blinding

Standard

Den, der inkluderer patienten, må ikke kende næste tildeling, før inklusionen er bindende.

Før og efter tildeling

Skjult allokering beskytter rekrutteringen før tildeling. Blinding handler om viden om den allerede tildelte behandling under behandling eller resultatmåling. Et forsøg kan have den ene beskyttelse uden den anden.

Blokke og stratifikation løser forskellige problemer

Standard

Blokke begrænser ubalance i antal deltagere; stratifikation søger balance for udvalgte prognostiske faktorer.

Vælg få vigtige faktorer

Ved stratifikation deles deltagerne fx efter center eller sygdomsgrad, og der randomiseres inden for hvert lag. Mange lag i et lille studie giver hurtigt sparsomme grupper. En stor randomisering behøver ikke stratifikation for alle tænkelige forhold.

Minimering ved flere prognostiske faktorer

Standard

Minimering vælger næste tildeling, så gruppernes samlede ubalance på udvalgte faktorer bliver mindre.

Mere styret end simpel lodtrækning

Metoden kan være nyttig i mindre forsøg med flere væsentlige prognostiske faktorer. Den skal planlægges på forhånd og administreres uafhængigt, så tildelingen ikke kan styres af den, der rekrutterer.

Validitet

Hvad kan gå galt efter lodtrækningen?

Kontrolgruppe, placebo og blinding

Standard

Kontrollen vælges ud fra forsøgets spørgsmål og eksisterende behandling. Blinding kan mindske påvirkning af behandling og måling.

Hvem ved hvad?

Angiv særskilt, om deltagere, behandlere og dem, der vurderer effektmål, er blindede. Når behandleren ikke kan blindes, kan en blindet bedømmer stadig beskytte et subjektivt effektmål. For et objektivt mål kan konsekvensen af åben behandling være anderledes.

Bias kan opstå flere steder

Standard

Undersøg rekruttering, afvigelser fra planlagt behandling, bortfald, måling og valg af rapporteret resultat.

Følg forsøgets tidslinje

Forelæsningens betegnelser selection, performance, detection, attrition og reporting bias peger på forskellige led. Moderne RoB 2 samler dem i fem domæner, der vurderes for et konkret resultat. “Dobbeltblindet” erstatter ikke denne gennemgang.

Overkrydsning, efterlevelse og bortfald

Standard

Ved effekt af tildeling analyseres deltagerne som udgangspunkt i deres randomiserede grupper.

Mærket ITT løser ikke manglende effektmålinger.

Bevar sammenligningen

Nogle patienter skifter behandling eller følger den ikke. Hvis man blot analyserer dem efter modtaget behandling, kan prognostiske forskelle komme tilbage. Registrer derfor både tildeling, faktisk behandling og årsager til afvigelser.

Forhåndsplanlagte resultater og selektiv rapportering

Standard

Sammenhold de offentliggjorte effektmål og analyser med protokol og analyseplan.

Et positivt fund kan være udvalgt

Hvis flere effektmål, tidspunkter eller analyser er afprøvet, men kun de gunstige vises, bliver resultatet misvisende. Præregistrerede primære og sekundære effektmål gør ændringer synlige; ændringer kan være legitime, hvis de forklares åbent.

Effektmål

Hvad er det, forsøget måler?

Et primært effektmål giver forsøget retning

Standard

Det primære effektmål skal defineres før data ses og både kunne måles og have klinisk betydning.

Hovedspørgsmål og øvrige fund

Præcisér population, hændelse eller måling, tidspunkt og sammenligning. Sekundære effektmål kan belyse andre virkninger og skade, men mange efterfølgende tests øger risikoen for tilfældige “positive” fund.

Patientnære udfald og surrogatmål

Standard

Et biologisk mål kan være lettere at måle end overlevelse, symptomer eller funktion, men forbedring af markøren er ikke automatisk patientgevinst.

Spørg hvad patienten mærker

Død, fraktur, smerte og livskvalitet har direkte betydning for patienten. Blodtryk, biomarkører og billedfund kan være nyttige surrogater, men kræver en begrundet sammenhæng med det klinisk relevante udfald.

Sammensatte effektmål skal skilles ad

Standard

Et kompositmål tæller flere hændelser som ét resultat, fx død, infarkt og apopleksi.

Se på hver komponent

Kompositter giver flere hændelser og kan øge statistisk styrke. Men en hyppig, mindre vigtig komponent kan drive hele effekten, mens de alvorligste hændelser ikke ændres. Læs komponenternes antal, retning og kliniske vægt hver for sig.

Datatypen styrer estimatet

Standard

Binære hændelser, ordnede skalaer, kontinuerte målinger og tid til hændelse kræver forskellige beskrivelser.

Rapportér i forståelige enheder

For en binær hændelse kan man vise risiko i hver gruppe og en absolut risikoforskel. For blodtryk kan man vise gennemsnitlig forskel i mmHg. Ordinale symptommål bør ikke uden videre behandles som præcise intervalmålinger.

Resultater

Fra tal til en holdbar konklusion

ARR, RRR og NNT svarer på forskellige spørgsmål

Standard

Absolut risikoreduktion er forskellen i hændelsesrisiko; relativ reduktion sætter forskellen i forhold til kontrolrisikoen.

NNT er 1 divideret med ARR som andel og gælder for et bestemt udfald over et bestemt tidsrum.

Samme relative effekt, forskellig gevinst

Falder risikoen fra 75 % til 25 %, er ARR 50 procentpoint, RRR cirka 67 % og NNT 2. Falder den fra 1,5 % til 0,5 %, er RRR stadig cirka 67 %, men ARR kun 1 procentpoint og NNT 100. Kontrolrisikoen er afgørende.

P-værdi og konfidensinterval

Standard

P-værdien beskriver data under en specificeret nulmodel; den er ikke sandsynligheden for, at nulhypotesen er sand.

Et konfidensinterval viser estimatets statistiske præcision under analysens antagelser.

Læs størrelse før tærskel

Se først effektens retning og størrelse, derefter intervallet og dets klinisk relevante muligheder. Et interval for en risikoforskel, der omfatter nul, betyder ikke, at behandlingerne er ens. Data er også forenelige med ingen forskel.

Styrkeberegning starter med en vigtig forskel

Standard

Stikprøvestørrelsen afhænger af den mindste klinisk relevante forskel, forventet variation eller kontrolrisiko samt valgte fejlrisici.

To typer fejl

Type I-fejl er at forkaste en sand nulhypotese; risikoen styres af alfa. Type II-fejl er at overse en reel forskel af den størrelse, forsøget er planlagt for; styrken er 1 minus beta. For få deltagere giver ofte upræcise resultater.

Anvendelse

Kan resultatet bruges uden for forsøget?

Intern validitet er ikke generaliserbarhed

Standard

Et korrekt gennemført forsøg kan give et troværdigt resultat for deltagerne uden at alle patienter ligner dem.

Sammenlign patienterne

Læs inklusions- og eksklusionskriterier, rekrutteringssted, behandlingens gennemførelse og opfølgning. Spørg om dem, der afslog deltagelse eller faldt fra, adskiller sig fra den patientgruppe, resultatet skal anvendes på.

Hvornår er lodtrækning forsvarlig?

Standard

Randomisering kræver et reelt ubesvaret behandlingsspørgsmål, passende kontrol og informeret samtykke.

Deltagerens interesser først

Et RCT kan være metodisk stærkt og samtidig etisk uacceptabelt, hvis kontrolgruppen fratages nødvendig behandling. Deltageren skal kunne forstå valgmuligheder, forventet nytte, risiko og retten til at trække sig. Sikkerhed overvåges undervejs.

N-of-1 undersøger en anden slags effekt

Standard

Gentagne, helst blindede behandlingsperioder hos én patient kan afklare en hurtigt indsættende og reversibel virkning.

Den enkelte patient som egen kontrol

Rækkefølgen af intervention og kontrol randomiseres. Metoden passer bedst til stabil sygdom og kortvarige, målbare symptomer. En vask-ud-periode kan være nødvendig, hvis første behandling virker ind i næste periode.

CONSORT gør forsøget gennemskueligt

Standard

CONSORT er en rapporteringsstandard for randomiserede forsøg, ikke en garanti for, at de er uden bias.

Det, læseren skal kunne finde

Rapporten bør vise, hvem der blev vurderet, randomiseret, behandlet, fulgt og analyseret. Den skal også beskrive sekvens, skjult allokering, blinding, prædefinerede effektmål, antal analyserede og effektens størrelse med usikkerhed.