Klinisk genetik · K5 · Udgave 1

Neurogenetik

Start med fænotype og familiehistorie. Vælg derefter den genetiske forklaring, testen og samtalen, der passer til patienten.

GPT-6 Sol · Extra High 12-25 min

Detaljegrad

Kort fortalt

Neurogenetik

Forelæsningen bruger familier og kliniske mønstre til at gennemgå Huntington, Duchenne/Becker, myoton dystrofi type 1, spinal muskelatrofi og Charcot-Marie-Tooth. Det fælles arbejde er at beskrive fænotypen, tegne og efterprøve stamtræet, kende arvegangen og fortolke et genetisk fund uden at gøre genotype til en sikker individuel prognose. Prædiktiv testning berører også familiens ret til viden og til ikke at vide.

Metode

Fra patient til arvegang

Beskriv fænotypen, før du bestiller genetik

Standard

Debutalder, fordeling af svaghed, sensorik, bevægelser, kognition og organsymptomer peger mod forskellige sygdomsgrupper.

Tegn et stamtræ og efterprøv relevante diagnoser; et negativt stamtræ udelukker ikke arvelig sygdom.

Det kliniske mønster styrer testen

Forelæsningens cases begynder med symptomer, undersøgelse og familieoplysninger, ikke med et genpanel. Spørg til generationer, afficerede slægtninge, alder ved debut og eventuelle dødsårsager, men notér hvad der er oplyst, og hvad der er verificeret.

Hvorfor kan familien se rask ud?

En ny variant, recessiv arvegang, X-bunden sygdom, sen debut eller reduceret penetrans kan skjule et mønster. Undgå derfor både at afvise genetisk sygdom ved tom familieanamnese og at kalde et ubekræftet familiefund diagnostisk.

Arvegang og penetrans er forskellige spørgsmål

Standard

Dominant beskriver transmission; penetrans beskriver, om en bærer udvikler sygdom.

Repeat-ekspansioner kan ændre størrelse mellem generationer og give anticipation.

Hold sandsynlighederne adskilt

Ved en autosomalt dominant variant har et barn af en heterozygot bærer som udgangspunkt 50 % risiko for at arve varianten. Det er ikke automatisk 50 % risiko for at være syg ved en bestemt alder. Recessiv og X-bunden arvegang kræver andre familiemodeller.

Repeat er ikke et almindeligt basebytte

I HTT og DMPK kan en gentagen DNA-sekvens ekspandere. Anticipation betegner tidligere debut eller sværere fænotype i senere generationer, men er en tendens, ikke et sikkert forløb for et bestemt barn.

Huntington

Repeat og prædiktiv viden

Huntington samler motorik, psyke og kognition

Standard

Progressiv chorea eller anden bevægelsesforstyrrelse kan ledsages af psykiske og kognitive ændringer.

Sygdommen skyldes en CAG-repeat-ekspansion i HTT og nedarves autosomalt dominant.

Se hele sygdomsbilledet

Forelæsningen starter med ændret initiativ, hukommelse og ufrivillige bevægelser. Motoriske tegn alene er ikke nok til at forstå patientens funktion; vurder også adfærd, depression, eksekutive vanskeligheder og familiens observationer.

Fortolk repeat-tallet varsomt

HTT-repeats findes i områder med forskellig penetrans. Et tal i et reduceret-penetrans-område kan ikke oversættes til en sikker debutalder eller et sikkert udfald. Gentagelsens størrelse kan ændres ved transmission, særligt gennem faderlig linje.

Prædiktiv testning begynder med samtalen

Standard

En rask person med familiær Huntington kan vælge at vide eller ikke at vide sin genetiske status.

Henvis til genetisk rådgivning før prædiktiv test og ved ønske om reproduktive muligheder.

Hvem får også viden?

Et svar hos én person kan indirekte sige noget om børn, søskende og forældre. Afklar motivation, forventninger, psykisk belastning, samtykke og hvordan resultatet ønskes modtaget. Undgå at bestille en prædiktiv test som en almindelig screeningprøve.

Når den kommende forælder ikke vil vide

Forelæsningen nævner direkte og indirekte prænatal diagnostik samt præimplantationsgenetisk testning. Valg af metode kan påvirke, hvilken viden der opstår om en forælder, som ikke ønsker egen status oplyst; det hører hjemme i specialiseret rådgivning.

Muskel

Dystrofin, myotoni og motorneuron

Duchenne og Becker er dystrofinopatier

Standard

Tidlig proximal svaghed, Gowers tegn og høj CK giver mistanke om Duchenne; Becker kan debutere senere og mildere.

Begge skyldes varianter i det X-bundne DMD-gen, men fænotypen skal bekræftes genetisk.

Fra gangmønster til gen

Forelæsningens barnecase har faldtendens, tågang, besvær med trapper, Gowers tegn og pseudohypertrofi. Fundene støtter en dystrofinopati, men er ikke alene specifikke. CK og målrettet DMD-analyse bringer udredningen videre.

Reading-frame-reglen er en tommelfingerregel

Varianter der forskyder læserammen giver ofte svær Duchenne-fænotype, mens bevaret læseramme oftere ses ved Becker. Forelæsningen understreger selv undtagelser: variantens placering og faktisk dystrofinproduktion kan ændre billedet.

X-bunden arvegang kræver familieudredning

Standard

En DMD-variant hos en dreng kan være arvet eller opstået som ny variant.

Undersøg familiens konkrete variant; brug ikke et fast bærertal som svar til den enkelte mor.

Test den rigtige variant

Når varianten hos barnet er kendt, kan den målrettet undersøges hos relevante slægtninge. Et negativt svar hos moderen ændrer risikoen, men kan ikke altid gøre den nul på grund af mulig kimbanemosaik.

Bærere er også patienter

Kvinder med en DMD-variant kan selv have muskelsymptomer eller hjertemanifestationer. Familieudredning handler derfor både om reproduktiv risiko og om sundhed hos bæreren.

Myoton dystrofi type 1 er multisystemsygdom

Standard

Myotoni og distal svaghed kan følges af katarakt, endokrine problemer og hjerteledningsforstyrrelser.

DM1 skyldes CTG-repeat-ekspansion i DMPK; den kongenitte form er ofte knyttet til transmission fra mor.

Spørg ud over musklen

Forelæsningen viser stive fingre, dysfagi og langsom progression, men også øjne, stofskifte, fertilitet, kognition og hjerte. Ved mistanke om DM1 må hjerterisiko og synke-/respirationsproblemer ikke overses.

Kongenit fænotype

Sparsomme fosterbevægelser, polyhydramnios og neonatal hypotoni eller respirationsbesvær kan pege mod kongenit DM1. En mor kan have diskrete symptomer. Familiehistorie og undersøgelse af hende er derfor vigtig, uden at barnet diagnosticeres ud fra stamtræet alene.

Spinal muskelatrofi skyldes mangel på SMN-protein

Standard

Infantil SMA kan give symmetrisk proximal hypotoni, svaghed og respirationsproblemer.

Den klassiske 5q-SMA er autosomalt recessiv og skyldes sygdomsgivende ændringer i begge SMN1-kopier.

To gener med forskellige roller

SMN1 er hovedkilden til funktionelt SMN-protein. SMN2 giver mindre fuldlængdeprotein; flere SMN2-kopier hænger ofte sammen med mildere sygdom, men antallet kan ikke alene forudsige et barns forløb.

Bekræft tidligt

Ved suggestiv klinik eller positiv nyfødtscreening er genetisk bekræftelse og hurtig specialistvurdering afgørende. Forelæsningens subtype- og alderstabeller beskriver sygdom uden tidlig behandling og må ikke bruges som moderne skæbneprognose.

SMA-prognosen er ændret af målrettet behandling

Standard

Behandling kan øge mængden af funktionelt SMN-protein, og tidlig start kan ændre forløbet væsentligt.

Undgå forelæsningens ubehandlede overlevelsestal som prognose for et barn i dag.

To biologiske strategier

Forelæsningen beskriver antisense-behandling, der ændrer SMN2-splejsning, og genterapi, der tilfører en funktionel SMN1-kopi. Der findes også oral SMN2-splejsningsmodulation. Valg og tilgængelighed kræver aktuel specialiseret vurdering.

Støttebehandling forsvinder ikke

Respiration, ernæring, synkning og motorisk funktion skal stadig vurderes tværfagligt. En molekylært målrettet behandling ophæver ikke allerede opstået skade eller behovet for opfølgning.

Nerver

Arvelig perifer neuropati

Charcot-Marie-Tooth er ikke én mutation

Standard

Langsom distal svaghed, pes cavus, dropfod, nedsat sensibilitet og svage reflekser peger mod hereditær neuropati.

PMP22-duplikation er typisk for CMT1A, men CMT er genetisk og klinisk heterogen.

Genkend det perifere mønster

Forelæsningens case har symptomer fra ung alder, hulfod og dropfod. Undersøg distal kraft, atrofi, sensibilitet og reflekser. Neurofysiologi kan hjælpe med at skelne demyeliniserende fra axonal neuropati og guide den genetiske analyse.

Undgå én-gen-konklusion

CMT1A med PMP22-duplikation er vigtig og hyppig, men forklarer ikke enhver hereditær neuropati. Arvegang, neurofysiologisk type og fænotype bestemmer, hvilke andre gener og erhvervede differentialdiagnoser der skal overvejes.

Afventer faglig gennemgang.